El granate buscará olvidar el susto pasado en el torneo anterior, cuando aseguró su permanencia en la penúltima fecha del Campeonato Nacional, Los ''papayeros'' continuarán siendo comandados por Ivo Basay, quienes enfrentarán el Campeonato Nacional y la Copa Chile, torneo que la escuadra granate ganó en 1960, cuando se llamaba Copa Preparación.
Aunque el cuadro granate no tendrá participación internacional, los dirigidos por Ivo Basay buscarán competir en la parte alta del torneo, intentando alcanzar los cupos de clasificación a copas internacionales, ya sea por lograr un cupo en el Campeonato Nacional o mediante la Copa Chile.
En cuanto a la conformación del plantel, Deportes La Serena hizo una renovación al fichar a jugadores como Cristian Erbes, Marcelo Estigarribia, Jens Buss y Pedro Henrique Alves Santana.

Uno de los fichajes más destacados para el cuadro de la Cuarta Región es el retorno de Humberto Suazo, quien abandonó el club en agosto de 2021 para fichar por el Raya2 de México. Sin embargo, el ex delantero de La Roja tendrá un segundo paso por Club Deportes y buscará la clasificación al plano internacional.
En cuanto a las salidas, el cuadro granate perdió a jugadores relevantes en su plantel como Jimmy Martínez, César Munder, Sebastián Leyton y Romulo Zwarg.
Para lo que será el 2022, Ivo Basay podría alinear una formación conformada con Zacarías López, Jens Buss, Marcelo Herrera, Enzo Ferrario, Leandro Díaz, Cristian Erbes, Santiago Dittborn, Leonardo Valencia, Juan Ignacio Cavallaro, Marcelo Estigarribia y Humberto Suazo.
Conoce la programación de Deportes La Serena en las dos primeras fechas del Campeonato Nacional
Primera fecha: Viernes 04 de febrero, 20:00 horas.
- O'higgins vs Deportes La Serena
Segunda fecha: Domingo 13 de febrero, 18:00 horas.
- Deportes La Serena vs Colo Colo